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A medida que los cromosomas Y desaparecen con la edad, los riesgos cardíacos pueden aumentar



Se sabe desde hace más de medio siglo que muchos hombres pierden sus cromosomas a medida que envejecen.

Pero nadie sabía si realmente importaba.

La pérdida de Y podría ser simplemente un signo de envejecimiento, como canas, sin relevancia clínica.

Ahora, sin embargo, los investigadores informan que puede importar.

Mucho.

Un nuevo estudio que utilizó ratones macho modificados genéticamente para perder sus cromosomas Y proporciona información.

El artículo, publicado el jueves en la revista Science, encontró que cuando el cromosoma Y desapareció de las células sanguíneas en esos ratones, se acumuló tejido cicatricial en el corazón, lo que provocó insuficiencia cardíaca y una vida más corta.

Debido a que hubo una relación directa de causa y efecto entre la pérdida de Y y las dolencias del envejecimiento en los ratones, el estudio refuerza la idea de que lo mismo puede ocurrir en los machos humanos.

Los investigadores han documentado un aumento en el riesgo de enfermedades crónicas como enfermedades cardíacas y cáncer relacionado con la pérdida del cromosoma Y en muchos estudios a lo largo de los años, incluido el nuevo, que utilizó datos de un gran estudio genético de la población británica.

La pérdida de Y podría incluso explicar parte de la diferencia entre la duración de la vida de hombres y mujeres, dicen los autores del estudio de Science.

Otros investigadores no asociados con el trabajo quedaron impresionados.

«Los autores realmente dieron en el clavo aquí», dijo el Dr. Ross Levine, médico jefe adjunto de investigación traslacional en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering en Nueva York.

“Es un trabajo súper importante”.

La inspiración para la nueva investigación surgió cuando Lars Forsberg, investigador de la Universidad de Uppsala, se encontró con un exprofesor en un autobús en Uppsala, Suecia, en 2013.

Empezaron a hablar y el profesor le dijo a Forsberg que los cromosomas Y de las moscas de la fruta eran más importantes de lo que se había apreciado anteriormente.

Forsberg estaba intrigado.

Nunca había prestado mucha atención a la pérdida de los cromosomas Y.

Los machos tienen una X y una Y (las hembras tienen dos X), y casi todos los genes utilizados por las células masculinas son genes en la X.

Forsberg había compartido la opinión común de que el cromosoma Y era prácticamente un páramo genético.

Al menos el 40 % de los hombres pierde el cromosoma Y de algunas de sus células sanguíneas a los 70 años.

Y a los 93 años, al menos el 57 % ha perdido parte de él.

El cromosoma se pierde esporádicamente de las células sanguíneas durante la división celular, cuando se expulsa de algunas células y luego se desintegra.

El resultado es lo que los investigadores llaman una pérdida de mosaico de Y.

No hay forma, aparte de dejar de fumar, de reducir el riesgo de perder el cromosoma Y.

Y la condición no está relacionada con que los hombres tengan niveles más bajos de testosterona en sus cuerpos a medida que envejecen.

Tomar suplementos de testosterona no tendría ningún efecto ni revertiría las consecuencias.

Curioso por la idea que su profesor había propuesto, Forsberg volvió a su computadora y miró los datos de 1.153 hombres mayores en un gran estudio sueco, el Estudio Longitudinal de Hombres Mayores de Uppsala.

“Tenía los datos en unas pocas horas y estaba como, ‘Guau’”, dijo Forsberg.

“Vi que los hombres con pérdida de Y en una gran proporción de sus células sanguíneas sobrevivieron solo la mitad de tiempo, 5,5 años frente a 11,1 años.

“Puedes imaginar mi sorpresa”, dijo.

“Por supuesto que rehice todo”.

El hallazgo se mantuvo, y publicó un artículo en la revista Nature Genetics en 2014, informando que el aumento de las tasas de mortalidad y los diagnósticos de cáncer estaban asociados con una pérdida del cromosoma Y en las células sanguíneas.

Rápidamente fundó y se convirtió en accionista de la empresa Cray Innovation para evaluar a los hombres en busca de pérdida de Y.

Otros investigadores comenzaron a publicar análisis similares.

Pronto, alrededor de 20 artículos independientes mostraron asociaciones entre la pérdida del cromosoma Y en las células sanguíneas y las enfermedades cardíacas, la esperanza de vida más corta y varias enfermedades relacionadas con la edad, como tumores sólidos y cánceres de la sangre.

En ese momento, Forsberg escuchó a Kenneth Walsh, director del Centro de Biología Hematovascular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia.

Walsh se interesó en la pérdida de los cromosomas Y debido a su trabajo sobre un tipo diferente de pérdida genética que ocurre con el envejecimiento:

un aumento en las mutaciones cancerosas en las células sanguíneas llamadas CHIP.

Las personas con CHIP tienen un mayor riesgo de enfermedades cardíacas y cáncer, lo que motivó a Levine a establecer una clínica de CHIP en Sloan Kettering.

En enero, el Dr. Pradeep Natarajan, director de cardiología preventiva del Hospital General de Massachusetts, y otros formaron una empresa, TenSixteen Bio, para desarrollar una prueba rentable para CHIP y estudiar tratamientos para prevenir sus consecuencias.

Pero, anotó Walsh, las mutaciones de CHIP son solo una pequeña parte de las alteraciones genéticas que ocurren con el envejecimiento.

«¿Qué es el resto de este pastel?» preguntó.

Se preguntó acerca de los cromosomas Y y comenzó a planear una manera de ver si había una causa y un efecto directos entre la pérdida de Y en las células sanguíneas y las enfermedades.

Eso lo llevó a su estudio con ratones.

Al principio, los ratones parecían estar bien, dijo Walsh, pero «envejecieron mal«. Sus lapsos de vida se acortaron y desarrollaron tejido cicatricial en el corazón, los riñones y los pulmones, incluida la insuficiencia cardíaca no isquémica, un tipo que no es el resultado de un ataque al corazón y cuya causa es poco conocida.

Las habilidades mentales de los animales también se vieron disminuidas.

Trabajando con Forsberg, Walsh luego examinó datos del Biobanco del Reino Unido que involucraban a 223,173 hombres.

Los hombres con pérdida de mosaico de Y tenían un 41 % más de riesgo de morir por cualquier causa durante un seguimiento de siete años y un 31 % más de probabilidad de morir por cualquier enfermedad cardiovascular.

Cuantas más células hayan perdido los cromosomas Y, mayor será el riesgo.

Pero el trabajo también plantea la pregunta:

¿Qué pasa con las mujeres?

¿Pierden uno de sus dos cromosomas X?

¿Y qué pasa con las mujeres con síndrome de Turner?

Nacen con un solo cromosoma X, lo que hace que todas sus células sean el equivalente del grupo aleatorio de células sanguíneas en los hombres que pierden su Y.

Las mujeres pueden perder un cromosoma X a medida que envejecen, dijo Walsh, pero no tan a menudo como los hombres pierden su Y.

Excepto por una asociación con la leucemia linfoide, los datos del Biobanco del Reino Unido no han mostrado riesgos para la salud de las mujeres que han perdido un X.

Pero más se necesitan estudios, dijo Walsh.

El síndrome de Turner es diferente.

Las mujeres con la afección en realidad tienen algunos de los mismos riesgos para la salud que los hombres que han perdido sus cromosomas Y:

anomalías cardiovasculares e insuficiencia cardíaca no isquémica.

Su promedio de vida es más corto que el de las mujeres con dos X.

Es demasiado pronto para decir qué deben hacer los hombres, además de dejar de fumar, para protegerse de perder sus cromosomas Y o para aliviar las consecuencias.

Los del grupo de Walsh descubrieron que podían proteger los corazones de los ratones sin cromosomas Y al bloquear el TGF-beta, una molécula clave involucrada en la producción de tejido cicatricial.

El Dr. Stephen Chanock, director de la división de epidemiología y genética del cáncer en el Instituto Nacional del Cáncer, dijo que el estudio con ratones fue «realmente genial».

Pero señaló que aún no había evidencia de que los medicamentos para bloquear el TGF-beta fueran efectivos en los hombres que perdieron su Y.

Y, por ahora, no tiene mucho sentido evaluar a los hombres por la pérdida de Y, dijo Chanock, y agregó que «la interpretación excesiva de estos datos con fines monetarios me preocupa profundamente».

c.2022 The New York Times Company



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